КСАРЕЛТО^®

ЛСР-009820/09 Регистрационный номер:

Торговое название препарата: КСАРЕЛТО® 

Международное непатентованное название:

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 40 мг, кроскармеллоза натрия - 3 мг, гипромеллоза 5сР - 3 мг, лактозы моногидрат - 27,90 мг, магния стеарат -0,60 мг, натрия лаурил сульфат - 0,50 мг; оболочка: железа оксид красный - 0,015 мг, гипромеллоза 15сР -1,500 мг, макрогол 3350 - 0,500 мг, титана диоксид - 0,485 мг.

Описание

Круглые двояковыпуклые таблетки розового цвета покрытые пленочной оболочкой; методом выдавливания нанесена гравировка: на одной стороне - треугольник с обозначением дозировки (10), на другой - фирменный байеровский крест. Вид таблетки в изломе: однородная масса белого цвета, окруженная оболочкой розового цвета.

Фармакотерапевтическая группа:

другие антитромботические средства -антикоагулянтное средство прямого действия.

Код ATX: В01АХ06

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ 

Фармакодинамика

Механизм действия

Ривароксабан - высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, обладающий высокой биодоступностью при приеме внутрь.

Активация фактора Х с образованием фактора Ха через внутренний и внешний пути свертывания играет центральную роль в коагуляционном каскаде.

Фармакодинамические эффекты

У человека наблюдалось дозозависимое ингибирование фактора Ха. Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время и близко коррелирует с концентрациями в плазме (г=0,98), если для анализа используется набор Neoplastin®. При использовании других реактивов результаты будут отличаться. Протромбиновое время следует измерять в секундах, поскольку МНО (международное нормализованное отношение) откалибровано и сертифицировано только для производных кумарина и не может применяться для других антикоагулянтов. У пациентов, которым проводятся большие ортопедические операции, 5/95-процентили для протромбинового времени (Neoplastin®) через 2-4 часа после приема таблетки (т.е. на максимуме эффекта) варьируют от 13 до 25 секунд. Также ривароксабан дозозависимо увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат HepTest®; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана. Ривароксабан также влияет на активность анти-Ха фактора, однако стандарты для калибровки отсутствуют.

В период лечения ривароксабаном проводить мониторинг параметров свертывания крови не требуется.

У здоровых мужчин и женщин старше 50 лет удлинение интервала QT под влиянием ривароксабана не наблюдалось.

Фармакокинетика

Всасывание и биодоступность

Абсолютная биодоступность ривароксабана после приема дозы 10 мг высокая (80-100%). Ривароксабан быстро всасывается; максимальная концентрация (С_макс.) достигается через 2-4 часа после приема таблетки.

При приеме ривароксабана в дозе 10 мг с пищей не отмечено изменения AUC (площадь под кривой «концентрация - время») и С_макс. (максимальная концентрация). Ривароксабан в дозе 10 мг может назначаться для приема во время еды или независимо от приема пищи.

Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной индивидуальной изменчивостью; индивидуальная изменчивость (вариационный коэффициент) составляет от 30% до 40%, за исключением дня проведения хирургического вмешательства и следующего дня, когда изменчивость в экспозиции высокая (70%).

Распределение

В организме человека большая часть ривароксабана (92-95%) связывается с белками плазмы, основным связывающим компонентом является сывороточный альбумин. Объем распределения - умеренный, Vss составляет приблизительно 50 л.

Метаболизм и выведение

При приеме внутрь приблизительно 2/3 от назначенной дозы ривароксабана подвергается метаболизму и в дальнейшем выводится равными частями с мочой и калом. Оставшаяся треть дозы выводится посредством прямой почечной экскреции в неизмененном виде, главным образом, за счет активной почечной секреции.

Ривароксабан метаболизируется посредством изоферментов CYP3A4, CYP2J2, а также при помощи механизмов, независимых от системы цитохромов. Основными участками биотрансформации являются окисление морфолиновой группы и гидролиз амидных связей.

Согласно полученным in vitro данным ривароксабан является субстратом для белков-переносчиков Р-gp (Р-гликопротеина) и Bcrp (белка устойчивости к раку молочной железы).

Неизмененный ривароксабан является единственным активным соединением в человеческой плазме, значимые или активные циркулирующие метаболиты в плазме не обнаружены. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным веществам с низким уровнем клиренса. При выведении ривароксабана из плазмы конечный период полувыведения составляет от 5 до 9 часов у молодых пациентов и от 11 до 13 часов - у пожилых пациентов.

Пол/Пожилой возраст (старше 65 лет)

У пожилых пациентов концентрации ривароксабана в плазме выше, чем у молодых пациентов, среднее значение AUC приблизительно в 1,5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов, главным образом, вследствие кажущегося снижения общего и почечного клиренса.

У мужчин и женщин клинически значимые различия фармакокинетики не обнаружены. Масса тела

Слишком малая или большая масса тела (менее 50 кг и более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрацию ривароксабана в плазме (различие составляет менее 25 %).

Детский возраст

Данные по этой возрастной категории отсутствуют. Межэтнические различия

Клинически значимые различия фармакокинетики и фармакодинамики у пациентов европеоидной, афро-американской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдались.

Печеночная недостаточность

Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику ривароксабана изучалось у больных, распределенных по классам в соответствии с классификацией Чайлд-Пью (согласно стандартным процедурам в клинических исследованиях). Классификация Чайлд-Пью позволяет оценить прогноз хронических заболеваний печени, главным образом, цирроза. У пациентов, которым планируется проведение антикоагулянтной терапии, особо важным критическим моментом нарушения функции печени является уменьшение синтеза факторов свертывания крови в печени. Так как этот показатель соответствует только одному из пяти клинических/биохимических критериев, составляющих классификацию Чайлд-Пью, риск развития кровотечения не совсем четко коррелирует с данной классификацией. Вопрос о лечении подобных пациентов антикоагулянтами должен решаться независимо от класса по классификации Чайлд-Пью.

Ривароксабан противопоказан пациентам с заболеваниями печени, протекающими с коагулопатией, обуславливающей клинически значимый риск кровотечений. У больных циррозом печени с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по Чайлд-Пью) фармакокинетика ривароксабана лишь незначительно отличалась (в среднем отмечалось увеличение AUC ривароксабана в 1 ,2 раза) от соответствующих показателей в контрольной группе здоровых испытуемых. Значимые различия фармакодинамических свойств между группами отсутствовали.

У больных циррозом печени и печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по Чайлд-Пью) средняя AUC ривароксабана была значимо повышенной (в 2,3 раза) по сравнению со здоровыми добровольцами вследствие значимо сниженного клиренса лекарственного вещества, указывающего на серьезное заболевание печени. Подавление активности фактора Ха было выражено сильнее (в 2,6 раза), чем у здоровых добровольцев. Протромбиновое время также в 2,1 раза превышало показатели у здоровых добровольцев. При помощи измерения протромбинового времени оценивается внешний путь коагуляции, включающий факторы свертывания VII, X, V, II и I, которые синтезируются в печени. Пациенты со среднетяжелой печеночной недостаточностью более чувствительны к ривароксабану, что является следствием более тесной взаимосвязи фармакодинамических эффектов и фармакокинетических параметров, особенно между концентрацией и протромбиновым временем.

Данные по пациентам с печеночной недостаточностью класса С по классификации Чайлд-Пью отсутствуют.

Почечная недостаточность

У больных с почечной недостаточностью наблюдалось увеличение концентрации ривароксабана в плазме крови, обратно пропорциональное снижению почечной функции, оцениваемую по клиренсу креатинина.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой (клиренс креатинина 80-50 мл/мин), средней степени (клиренс креатинина < 50-30 мл/мин) или тяжелой (клиренс креатинина < 30-15 мл/мин) наблюдалось 1,4-, 1,5- и 1,6-кратное увеличение концентраций ривароксабана в плазме (AUC) соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами. Соответствующее увеличение фармакодинамических эффектов было более выраженным. У пациентов с легкой, среднетяжелой и тяжелой почечной недостаточностью общее подавление активности фактора Ха увеличивалось в 1,5, 1,9 и 2 раза по сравнению со здоровыми добровольцами; протромбиновое время вследствие действия фактора Ха также в 1,3, 2,2 и 2,4 раза - соответственно.

Данные о применении ривароксабана у пациентов с клиренсом креатинина 30-15 мл/мин ограничены, в связи с чем следует соблюдать осторожность при применении препарата для данной категории пациентов. Данные о применении ривароксабана у пациентов с клиренсом креатинина < 15 мл/мин отсутствуют, в связи с чем не рекомендуется применять препарат для данной категории пациентов.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ

■ Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у пациентов, подвергающихся большим ортопедическим оперативным вмешательствам на нижних конечностях.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

■ Повышенная чувствительность к ривароксабану или любым вспомогательным веществам, содержащимся в таблетке.

■ Клинически значимые активные кровотечения (например, внутричерепные кровотечения, желудочно-кишечные кровотечения).

■ Заболевания печени, протекающие с коагулопатией, которая обуславливает клинически значимый риск кровотечения.

■ Беременность и период лактации (период грудного вскармливания).

■ Детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность для пациентов данной возрастной группы не установлены).

■ Применение ривароксабана не изучалось в клинических исследованиях при оперативных вмешательствах у пациентов по поводу перелома бедренной кости. Поэтому применение ривароксабана не рекомендуется для данной категории пациентов.

■ Клинические данные о применении ривароксабана у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 15 мл/мин) отсутствуют. Поэтому применение ривароксабана не рекомендуется для данной категории пациентов.

■ Наследственная непереносимость лактозы или галактозы (например, вызванной недостаточностью лактазы или мальабсорбции глюкозы-галактозы), поскольку в состав данного лекарственного препарата входит лактоза.

С ОСТОРОЖНОСТЬЮ:

С осторожностью следует использовать препарат:

• При лечении пациентов с повышенным риском кровотечения (в том числе при врожденной или приобретенной склонности к кровотечениям, неконтролируемой тяжелой артериальной гипертонии, язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки в стадии обострения, недавно перенесенной язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, сосудистой ретинопатии, недавно перенесенном внутричерепном или внутримозговом кровоизлиянии, при патологии сосудов спинного или головного мозга, после недавно перенесенной операции на головном, спинном мозге или глазах).

• При лечении пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина 49-30 мл/мин), получающих одновременно препараты, повышающие уровень ривароксабана в плазме крови.

• При лечении пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина между 29-15 мл/мин) следует соблюдать осторожность, поскольку вследствие основного заболевания такие пациенты подвержены повышенному риску как кровотечения, так и тромбообразования.

• Ривароксабан не рекомендуется к применению у пациентов, получающих системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы (например, кетоконазолом) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавиром). Эти лекарственные препараты являются сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина. Как следствие, эти лекарственные препараты могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме до клинически значимого уровня, что увеличивает риск развития кровотечений (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью или повышенным риском кровотечения и пациенты, получающие сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы или ингибиторами протеазы ВИЧ, после начала лечения должны находиться под пристальным контролем для своевременного обнаружения осложнений в форме кровотечений. Такой контроль может включать регулярное физикальное обследование пациентов, тщательное наблюдение за отделяемым по дренажу хирургической раны и периодические измерения уровня гемоглобина. Любое понижение гемоглобина или артериального давления, для которого нет объяснения, является основанием для поиска места кровотечения.

• У пациентов, получающих лекарственные препараты, влияющие на гемостаз (например, НПВС, антиагреганты или другие антитромботические средства).

• У пациентов с риском обострения язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки может быть оправдано назначение профилактического противоязвенного лечения.

Применение при беременности и лактации

Беременность
Данные о применении ривароксабана у беременных отсутствуют.
Данные, полученные на экспериментальных животных, показали выраженную токсичность ривароксабана для материнского организма, связанную с фармакологическим действием препарата (например, осложнения в форме кровоизлияний) и приводящую к репродуктивной токсичности.
Вследствие возможного риска развития кровотечения и способности проникать через плаценту ривароксабан противопоказан при беременности.
Женщинам с сохраненной репродуктивной способностью следует использовать эффективные методы контрацепции в период лечения ривароксабаном. 
Лактация
Данные о применении ривароксабана для лечения женщин в период лактации отсутствуют. Данные, полученные на экспериментальных животных, показывают, что ривароксабан выделяется с грудным молоком. Ривароксабан может применяться только после отмены грудного вскармливания.

Фертильность
В дозах до 200 мг/кг ривароксабан не оказывает влияния на мужскую или женскую фертильность.

Влияние на способность управлять автотранспортом/работать с движущимися механизмами.

Исследования влияния ривароксабана на способность к управлению автотранспортом и работе с потенциально опасными движущимися механизмами не проводились.
В послеоперационном периоде нечасто отмечались случаи обмороков и головокружения (см. раздел «Побочное действие»). Пациентам, у которых возникают данные неблагоприятные реакции, не следует управлять автотранспортом или работать с движущимися механизмами.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ

Внутрь, независимо от приема пищи.

В целях профилактики ВТЭ при больших ортопедических операциях рекомендуется назначать по 1 таблетке 10 мг 1 раз в сутки. Продолжительность лечения:

- 5 недель после большой операции на тазобедренном суставе;
- 2 недели после большой операции на коленном суставе.

Начальную дозу следует принять через 6-10 часов после операции при условии достигнутого гемостаза.

В случае пропуска дозы пациенту следует принять ривароксабан немедленно и на следующий день продолжить лечение по 1 таблетке в сутки, как и ранее.

Отдельные группы пациентов

Коррекция дозы в зависимости от возраста больного (старше 65 лет), пола, массы тела или этнической группы не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Ривароксабан противопоказан пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией, которая обуславливает клинически значимый риск кровотечения. Больным с другими заболеваниями печени изменения дозы не требуются. Имеющиеся ограниченные клинические данные, полученные у пациентов со среднетяжелой печеночной недостаточностью (класс B по Чайлд-Пью), указывают на значимое усиление фармакологической активности препарата. Для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью) клинические данные отсутствуют.

Пациенты с почечной недостаточностью

При назначении ривароксабана больным с легкой (клиренс креатинина 80-50 мл/мин) или среднетяжелой (клиренс креатинина < 50-30 мл/мин) почечной недостаточностью снижение дозы не требуется.

Имеющиеся ограниченные клинические данные, полученные у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30-15 мл/мин), показывают значимое повышение концентраций ривароксабана у этих больных. Для лечения этой категории пациентов ривароксабан следует применять с осторожностью.

Использование ривароксабана не рекомендуется у пациентов с клиренсом креатинина < 15 мл/мин.

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ

Безопасность ривароксабана 10 мг оценивали в четырех исследованиях 3-й фазы с участием 6097 пациентов, которым проводилась крупная ортопедическая операция на нижних конечностях (тотальное протезирование коленного или тазобедренного сустава), получавших лечение продолжительностью до 39 дней.

Неблагоприятные реакции классифицированы по частоте встречаемости и системам органов, и их следует интерпретировать с учетом хирургической ситуации.

Учитывая механизм действия, применение ривароксабана может сопровождаться повышенным риском скрытого или явного кровотечения из любых органов и тканей, которое может приводить к постгеморрагической анемии. Признаки, симптомы и степень тяжести (включая возможный летальный исход) варьируют в зависимости от локализации, степени тяжести или продолжительности кровотечения и/или анемии. Риск развития кровотечений может увеличиваться у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией и/или при совместном применении с препаратами, влияющими на гемостаз. Геморрагические осложнения могут проявляться слабостью, бледностью, головокружением, головной болью, одышкой, а также увеличением конечности в объеме или шоком, необъяснимыми другими причинами. В некоторых случаях вследствие анемии могут развиться симптомы ишемии миокарда, такие как боль в груди и стенокардия. Поэтому при оценке состояния пациента, получающего антикоагулянты, следует рассматривать возможность кровоизлияния.

Обобщенные данные о частоте нежелательных реакций, зарегистрированных для Ксарелто^®, приведены в таблице ниже. В частотных группах нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения их тяжести. В зависимости от частоты возникновения были выделены частые (> 1/100 и < 1/10), нечастые (> 1/1000 и < 1/100) и редкие нежелательные реакции (> 1/10000 и < 1/1000). Нежелательные реакции, которые были выявлены только на этапе постмаркетинговых наблюдательных исследований или для которых невозможно было произвести оценку частоты, обозначены как «частота неизвестна».

Таблица 1: Все нежелательные реакции, возникшие в период лечения у пациентов, участвовавших в клинических исследованиях III фазы

• В других клинических исследованиях ривароксабана описаны отдельные случаи кровоизлияния в надпочечники и конъюнктиву, и также кровотечение из язвы желудочно-кишечного тракта с летальным исходом; в редких случаях отмечалась желтуха и гиперчувствительность; нечасто - кровохарканье. Описаны единичные внутричерепные кровотечения (особенно у пациентов с артериальной гипертонией и/или принимающих сопутствующие лекарственные препараты, влияющие на гемостаз (например, НПВС, антиагреганты или другие антитромботические средства)), которые в отдельных случаях могут быть потенциально опасными для жизни.

По данным других клинических исследований сообщалось о возникновении сосудистой псевдоаневризмы после чрескожных вмешательств.

По данным других клинических исследований и постмаркетинговых наблюдательных исследований сообщалось об известных осложнениях кровотечений, таких как компартмент-синдром. Кроме того, было зарегистрировано развитие острой почечной недостаточности и почечной недостаточности, которые явились следствием кровотечения, интенсивность которого была достаточной, чтобы вызвать гипоперфузию.

Особенности действия лекарственного препарата при первом приеме и при его отмене:
Неприменимо

ПЕРЕДОЗИРОВКА

Передозировка ривароксабана может привести к геморрагическим осложнениям, обусловленным фармакодинамическими свойствами препарата. Специфический антидот ривароксабана неизвестен.

В случае передозировки для снижения всасывания ривароксабана можно использовать активированный уголь. Прием активированного угля в течение 8 часов после передозировки позволяет снизить всасывание ривароксабана.

Учитывая интенсивное связывание с белками плазмы, ожидается, что ривароксабан не будет выводиться при проведении диализа.

При возникновении кровотечения для его устранения могут быть предприняты следующие действия:

• Более позднее назначение следующей дозы ривароксабана или отмена лечения, в зависимости от ситуации. Период полувыведения ривароксабана оставляет приблизительно 5-13 часов (см. раздел «Фармакокинетика»).
• Следует рассмотреть соответствующее симптоматическое лечение, например, механическая компрессия (например, в случае сильного носового кровотечения), хирургическое вмешательство, восполнение объема жидкости и гемодинамическая поддержка, переливание крови или компонентов крови.

Если перечисленные выше мероприятия не приводят к устранению кровотечения, может быть назначен один их перечисленных ниже прокоагулянтов:

• концентрат активированного протромбинового комплекса (АРСС)
• концентрат протромбинового комплекса (РСС)
• рекомбинантный фактор VIIa (rf VIIa).

Однако, до настоящего времени опыт применения этих продуктов при лече