Плагрил А капс 75мг+75мг N30

Плагрил А – эффективный препарат для предотвращения развития тромбозов, используется после перенесенного ишемического инсульта или инфаркта миокарда. Также назначается пациентам, у которых существует вероятность развития сосудистых заболеваний. Противопоказан при подозрительной реакции на препарат, людям с почечной недостаточностью, бронхиальной астмой, беременным, детям до 18 лет. 

Состав:
Каждая капсула с модифицированным высвобождением содержит: активное вещество: клопидогрела гидросульфат (форма-I) 97,857 мг (в пересчете на клопидогрел 75 мг) [в составе таблетки, покрытой пленочной оболочкой, 312 мг*], ацетилсалициловая кислота 75 мг [в составе таблетки, покрытой кишечнорастворимой оболочкой, 122 мг**]. *- Каждая таблетка клопидогрела, покрытая пленочной оболочкой, содержит: активное вещество: клопидогрела гидросульфат (форма-I) 97,857 мг (в пересчете на клопидогрел 75 мг); вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 140,643 мг, маннитол 45 мг, кроскармеллоза натрия 12 мг, касторовое масло гидрогенизированное 4,5 мг; пленочная оболочка: опадрай розовый [гипромеллоза 6 cP 62,50%, титана диоксид (Е171) 30,60%, макрогол 400 6,25%, краситель железа оксид красный (Е172) 0,65%] 12 мг. **- Каждая таблетка ацетилсалициловой кислоты, покрытая кишечнорастворимой оболочкой, содержит: активное вещество: ацетилсалициловая кислота 75 мг; вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 25,9 мг, крахмал прежелатинизированный 7,5 мг, лимонная кислота безводная 0,1 мг, кремния диоксид коллоидный 0,5 мг, стеариновая кислота 1 мг; вспомогательные вещества (пленочное покрытие): гипромеллоза 6 cps 2,2 мг, пропиленгликоль 0,22 мг, тальк 0,22 мг, титана диоксид 0,11 мг; вспомогательные вещества (кишечнорастворимая оболочка): метакриловой кислоты и этилакрилата сополимер [1:1] (метакриловой кислоты сополимер (тип С)) 7,5 мг, макрогол 4000 0,6 мг, тальк 1,15 мг. Состав капсулы желатиновой твердой № 0: желатин 82,31%, вода 14,50%, натрия лаурилсульфат 0,08%, метилпарагидроксибензоат 0,80%, пропилпарагидроксибензоат 0,20%. Состав черных чернил для нанесения надписи на крышечке и корпусе капсулы: этанол 30-34%, изопропанол 3-6%, бутанол 3-5%, шеллак 20-24%, пропиленгликоль 0,5-2,0%, краситель железа оксид черный (Е172) 20-24%, вода очищенная q.s.
Описание:
Твердые желатиновые капсулы № 0 белого цвета с маркировкой черного цвета « DR. REDDY’S » на крышечке капсулы и «Plagril A» на корпусе капсулы. Содержимое капсулы:
• капсуловидная, двояковыпуклая таблетка с фаской, покрытая пленочной оболочкой от розового до светло-розового цвета; допускается наличие вкраплений;
• круглая, двояковыпуклая таблетка, покрытая пленочной оболочкой белого или почти белого цвета.
Фармакотерапевтическая группа:
антиагрегантное средство
Фармакодинамика
Клопидогрел. Клопидогрел (точнее, его активный метаболит) необратимо связывается с тромбоцитарными АДФ-рецепторами и селективно ингибирует связывание АДФ с АДФ-рецепторами тромбоцитов и последующую активацию комплекса GPIIb/IIIa под действием АДФ, благодаря чему подавляется АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов. Клопидогрел также ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызванную другими агонистами, путем блокады повышения активности тромбоцитов освобожденным аденозиндифосфатом. Из-за необратимости связи клопидогрела с АДФ-рецепторами тромбоцитов тромбоциты остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ в течение всего оставшегося срока своей жизни, а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов. При ежедневном приеме клопидогрела в дозе 75 мг с первого же дня приема отмечается значительное подавление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается в течение 3–7 дней и затем выходит на постоянный уровень (при достижении равновесного состояния). В равновесном состоянии агрегация тромбоцитов подавляется в среднем на 40–60%. После прекращения приема клопидогрела агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращаются к исходному уровню в среднем в течение 5 дней. Ацетилсалициловая кислота (АСК). АСК подавляет агрегацию тромбоцитов за счет необратимого ингибирования циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1), вследствие этого уменьшается образование тромбоксана А2, являющегося индуктором агрегации тромбоцитов и вазоконстрикции. Этот эффект сохраняется в течение всего срока жизни тромбоцитов. АСК не изменяет ингибирующего эффекта клопидогрела на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, в то время как клопидогрел усиливает воздействие ацетилсалициловой кислоты на коллаген-индуцированную агрегацию тромбоцитов. Оба активных вещества способны предотвращать развитие атеротромбоза при любых локализациях атеросклеротического поражения сосудов, в частности при поражениях церебральных, коронарных или периферических артерий.
Фармакокинетика.
Всасывание. Клопидогрел. При однократном и курсовом приеме внутрь в дозе 75 мг в сутки клопидогрел быстро всасывается в кишечнике. Средние максимальные концентрации неизмененного клопидогрела в плазме крови (около 2,2-2,5 нг/мл после приема внутрь разовой дозы 75 мг) достигаются примерно через 45 минут после его однократного приема. По данным экскреции метаболитов клопидогрела почками его абсорбция составляет примерно 50%. Ацетилсалициловая кислота. После всасывания АСК подвергается гидролизу с образованием салициловой кислоты, максимальные концентрации которой в плазме крови достигаются через час после приема АСК внутрь. Благодаря быстрому гидролизу через 1,5-3 часа после приема внутрь АСК в плазме крови практически не определяется. Распределение. Клопидогрел. In vitro клопидогрел и его основной циркулирующий в крови неактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови (на 98% и 94% соответственно) и данная связь in vitro является ненасыщаемой вплоть до концентрации 100 мг/л. Ацетилсалициловая кислота. АСК слабо связывается с белками в плазме крови и имеет небольшой объем распределения (10 л). Её метаболит, салициловая кислота, хорошо связывается с белками плазмы крови, но ее связь с белками плазмы крови зависит от ее концентрации в плазме крови (нелинейная связь). При низких концентрациях (<100 мкг/мл) около 90% салициловой кислоты связывается с альбумином плазмы крови. Салициловая кислота хорошо распределяется в тканях и жидкостях организма, включая центральную нервную систему, грудное молоко и ткани плода. Метаболизм. Клопидогрел. Клопидогрел быстро метаболизируется в печени. In vitro и in vivo клопидогрел метаболизируется по двум метаболическим путям: первый путь метаболизма осуществляется с помощью эстераз, что приводит к гидролизу с образованием неактивного метаболита ̶ производного карбоксильной кислоты (составляет 85% от циркулирующих в системном кровотоке метаболитов); второй путь осуществляется с помощью нескольких изоферментов системы цитохрома P450. При этом вначале клопидогрел метаболизируется до 2-оксо-клопидогрела, являющегося промежуточным метаболитом. Последующий метаболизм 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита клопидогрела – тиольного производного клопидогрела. In vitro этот путь метаболизма происходит при помощи изоферментов CYP2C19, CYP1A2, CYP3A4 и CYP2В6. Активный тиольный метаболит клопидогрела, который был выделен в исследованиях in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, ингибируя агрегацию тромбоцитов. После приема нагрузочной дозы клопидогрела 300 мг максимальная концентрация (Cmax) активного метаболита в 2 раза превышает таковую после приема в течение 4-х дней поддерживающей дозы клопидогрела 75 мг, при этом его Cmax достигается приблизительно через 30-60 минут после приема клопидогрела. Ацетилсалициловая кислота. АСК при приеме в сочетании с клопидогрелом быстро подвергается гидролизу в плазме крови до салициловой кислоты с периодом полувыведения, составляющим 0,3 – 0,4 часа для доз АСК 75-100 мг. Салициловая кислота главным образом подвергается конъюгации в печени с образованием салицилуровой кислоты, фенольного глюкуронида и ацильного глюкуронида, а также большого количества второстепенных метаболитов. Выведение. Клопидогрел. В течение 120 часов после приёма внутрь человеком 14С-меченого клопидогрела около 50% радиоактивности выделяется почками и приблизительно 46% радиоактивности – через кишечник. После однократного приема внутрь дозы 75 мг период полувыведения клопидогрела составляет примерно 6 часов. После однократного и курсового приема клопидогрела период полувыведения основного циркулирующего в крови неактивного метаболита составляет 8 часов. Ацетилсалициловая кислота. Период полувыведения салициловой кислоты из плазмы крови около 2 часов. Метаболизм салицилата является насыщаемым, и общий клиренс снижается при более высоких сывороточных концентрациях вследствие ограниченной способности печени к образованию салицилуровой кислоты и фенольного глюкуронида. После приема токсических доз АСК (10-20 г), плазменный период полувыведения может увеличиваться до 20 часов. При высоких дозах АСК элиминация салициловой кислоты соответствует кинетике нулевого порядка (то есть скорость элиминации зависит от концентрации в плазме крови) с периодом полувыведения, составляющим 6 часов или более. Почечная экскреция неизмененного активного вещества зависит от рН мочи. При повышении рН более 6,5 почечный клиренс свободного салицилата увеличивается с <5% до >80%. После приема терапевтических доз в моче обнаруживается приблизительно 10% принятой дозы в виде салициловой кислоты, 75% принятой дозы ̶ в виде салицилуровой кислоты, 10% принятой дозы - в виде фенольных глюкуронидов и 5% принятой дозы - в виде ацильных глюкуронидов.
Фармакогенетика.
Несколько полиморфных изоферментов системы цитохрома Р450 участвуют в активации клопидогрела. Изофермент CYP2C19 вовлечен в образование как активного метаболита, так и промежуточного метаболита ̶ 2-оксо-клопидогрела. Фармакокинетика и антитромбоцитарные эффекты активного метаболита клопидогрела, исследованные посредством агрегации тромбоцитов in vivo отличаются в зависимости от генотипа изофермента CYP2C19. Аллель гена CYP2C19*1 отвечает за нормально функционирующий метаболизм, тогда как аллели гена изофермента CYP2C19*2 и изофермента CYP2C19*3 ответственны за сниженный метаболизм. Эти аллели ответственны за снижение метаболизма примерно у 85% представителей европеоидной расы и у 99% представителей монголоидной расы. Другие аллели, обусловливающие сниженный метаболизм, представлены изоферментами CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8, но они редко встречаются в общей популяции. Фармакогенетическое тестирование позволяет определить генотип с вариабельностью активности изофермента CYP2C19. Возможны также генетические варианты других ферментов системы Р450 с влиянием на образование активных метаболитов клопидогрела. Отдельные группы пациентов. Пациенты пожилого возраста. У добровольцев пожилого возраста (старше 75 лет) при сравнении с молодыми добровольцами не было получено различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения. Не требуется коррекции дозы для Пациентов пожилого возраста. Дети и подростки. Данные отсутствуют. Нарушение функции почек. После повторных приемов клопидогрела в дозе 75 мг/сут у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина (КК) от 5 до 15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было ниже (25%) по сравнению с таковым у здоровых добровольцев, однако удлинение времени кровотечения было подобным таковому у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозе 75 мг/сутки. Нарушение функции печени. После ежедневного в течение 10 дней приема клопидогрела в суточной дозе 75 мг у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (классы А и В ̶ менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов подобно таковому у здоровых добровольцев. Среднее время кровотечения сопоставимо в обеих группах. Этническая принадлежность. Распространенность аллелей генов изофермента CYP2C19, отвечающих за промежуточный и сниженный метаболизм, отлична у представителей различных этнических групп. Имеются ограниченные литературные данные по их распространенности среди представителей монголоидной расы для оценки клинического значения влияния генотипов изофермента CYP2C19 на клинические исходы. Особенности фармакокинетики и метаболизма обоих активных веществ препарата Плагрил® А исключают клинически значимые фармакокинетические взаимодействия.
Показания к применению
Комбинированный препарат Плагрил® А показан для применения у пациентов, которые уже получают одновременно клопидогрел и ацетилсалициловую кислоту (см. раздел «Способ применения и дозы») Предотвращение атеротромботических осложнений
У взрослых пациентов с острым коронарным синдромом: без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которым было проведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве; с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда) при медикаментозном лечении и возможности проведения тромболизиса. Предотвращение атеротромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инсульт, при фибрилляции предсердий (мерцательной аритмии). У взрослых пациентов с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией), которые имеют, как минимум, один фактор риска развития сосудистых осложнений, не могут принимать непрямые антикоагулянты и имеют низкий риск развития кровотечения.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к любому из действующих или вспомогательных веществ препарата. Тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью). Тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин) из-за содержания в составе препарата ацетилсалициловой кислоты. Острое кровотечение, например, кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние. Бронхиальная астма, индуцируемая приемом салицилатов и других нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП); сочетание бронхиальной астмы, ринита и рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух из-за содержания в составе препарата ацетилсалициловой кислоты. Мастоцитоз, при котором применение АСК может вызвать тяжелые реакции повышенной чувствительности, включая развитие шока, с гиперемией кожных покровов, снижением артериального давления, тахикардией и рвотой (из-за содержания в составе препарата ацетилсалициловой кислоты). Редкие наследственные состояния: непереносимость галактозы, дефицит лактазы или синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы из-за содержания в составе препарата лактозы. Беременность и период грудного вскармливания (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»). Детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены).
С осторожностью.При умеренной печеночной недостаточности (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью), при которой возможна предрасположенность к кровотечениям (ограниченный клинический опыт применения). При почечной недостаточности легкой и средней степени тяжести (КК 60-30 мл/мин) (ограниченный клинический опыт применения). При травмах, хирургических вмешательствах, включая инвазивные кардиологические процедуры или хирургические вмешательства (см. раздел «Особые указания»). При заболеваниях, при которых имеется предрасположенность к развитию кровотечений, особенно желудочно-кишечных (при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки или желудочно-кишечном кровотечении в анамнезе, при симптомах нарушений со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта) или внутриглазных. При недавно перенесенном преходящем нарушении мозгового кровообращения или ишемическом инсульте (см. раздел «Особые указания»). При одновременном применении НПВП, в том числе и селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»). При одновременном применении варфарина, гепарина, ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) и тромболитических препаратов (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами» и «Особые указания»). При бронхиальной астме и аллергии в анамнезе (повышенный риск развития аллергических реакций на АСК). При подагре, гиперурикемии (АСК, в том числе и в низких дозах, повышает концентрацию мочевой кислоты в крови). У пациентов с генетически обусловленным снижением активности изофермента CYP2C19 (у таких пациентов при применении клопидогрела в рекомендованных дозах образуется меньшее количество его активного метаболита и у них наблюдается менее выраженное антиагрегантное действие препарата, кроме этого, в случае развития острого коронарного синдрома или чрескожного коронарного вмешательства у них может наблюдаться бóльшая частота сердечно-сосудистых осложнений после инфаркта миокарда по сравнению с пациентами с нормальной активностью изофермента CYP2C19). У пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (из-за риска развития гемолиза) (см. разделы «Побочное действие», «Особые указания»). При одновременном применении метотрексата в дозе менее 20 мг в неделю (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»). При указаниях в анамнезе на аллергические реакции на тиенопиридины(например, на тиклопидин, празугрел) возможность перекрестной аллергии.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
В качестве меры предосторожности препарат Плагрил® А не следует применять в течение первых двух триместров беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечение клопидогрелом в комбинации с АСК. В связи с наличием в составе АСК препарат противопоказан в третьем триместре беременности. Исследования на животных не выявили у клопидогрела ни прямых, ни непрямых неблагоприятных эффектов на течение беременности, эмбриональное развитие, роды и постнатальное развитие. Однако достаточных по объему и контролированных клинических исследований у беременных не проводилось. У АСК было установлено наличие тератогенного действия, хотя в клинических исследованиях было установлено, что дозы АСК до 100 мг в сутки, ограниченно применяемые в акушерстве и требующие специализированного мониторинга, показали себя безопасными. Период грудного вскармливания Грудное вскармливание в случае лечения препаратом Плагрил® А следует прекратить, так как установлено, что ацетилсалициловая кислота проникает в грудное молоко, а исследования на крысах показали, что клопидогрел и/или его метаболиты также экскретируются в молоко лактирующих крыс. Проникает или нет клопидогрел в грудное молоко неизвестно.
Способ применения и дозы
Препарат Плагрил® А следует принимать 1 раз в сутки вне зависимости от приема пищи. Взрослые и пациенты пожилого возраста с нормальной активностью изофермента CYP2C19. Острый коронарный синдром (ОКС). Лечение начинают как можно раньше после появления симптомов. Прием препарата Плагрил® А начинают после приема однократной нагрузочной дозы клопидогрела в комбинации с АСК в виде отдельных препаратов, а именно клопидогрел в дозе 300 мг и АСК в дозах 75-325 мг в сутки, а при остром инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST - в сочетании с тромболитиками или без них. Поскольку применение более высоких доз АСК связано с увеличением риска кровотечений, рекомендуемая при этом показании доза АСК не должна превышать 100 мг. При остром инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST у пациентов старше 75 лет лечение клопидогрелом должно начинаться без приема его нагрузочной дозы. У пациентов с ОКС без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q) максимальный благоприятный эффект наблюдается к 3 месяцу лечения. Оптимальная продолжительность лечения официально не определена. Данные клинических исследований поддерживают прием препарата до 12 месяцев. У пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST лечение следует продолжать не менее 4-х недель. Фибрилляция предсердий. Препарат Плагрил® А следует принимать один раз в сутки после начала лечения клопидогрелом 75 мг и АСК 100 мг в виде отдельных препаратов. Пациенты с генетически обусловленной сниженной активностью изофермента CYP2C19. Низкая активность изофермента CYP2C19 ассоциируется с уменьшением антиагрегантного действия клопидогрела. Режим применения более высоких доз клопидогрела (600 мг – нагрузочная доза, затем 150 мг один раз в сутки ежедневно) у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 увеличивает антиагрегантное действие клопидогрела (см. раздел «Фармакокинетика»). Однако в настоящий момент в клинических исследованиях, учитывающих клинические исходы, не установлен оптимальный режим дозирования клопидогрела для пациентов с его сниженным метаболизмом из-за генетически обусловленной низкой активности изофермента СYP2C19.
Особые группы пациентов
Дети. Безопасность и эффективность у детей до настоящего времени не установлена. Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста коррекции режима дозирования не требуется. Пациенты с печеночной недостаточностью. Терапевтический опыт применения препарата ограничен применением у пациентов с умеренно выраженными заболеваниями печени, которые могут иметь склонность к развитию геморрагического диатеза. Поэтому при применении препарата Плагрил® А у таких пациентов следует соблюдать осторожность. Пациенты с почечной недостаточностью. Имеется ограниченный терапевтический опыт применения препарата у пациентов с легкой и умеренной степенью почечной недостаточности. Поэтому при применении препарата Плагрил® А у таких пациентов следует соблюдать осторожность.
Побочное действие
Безопасность клопидогрела в клинических исследованиях была изучена более, чем у 44000 пациентов, в том числе более, чем у 12000 пациентов, принимавших его в течение года или более, и у 30000 пациентов, принимавших одновременно клопидогрел и ацетилсалициловую кислоту; в клиническом исследовании CURE безопасность клопидогрела в сочетании с ацетилсалициловой кислотой была оценена у более 6200 пациентов, принимавших их в течение 1 года и более. Ниже перечислены клинически значимые нежелательные эффекты (НЭ), наблюдавшиеся в пяти больших клинических исследованиях: CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE A и при постмаркетинговом применении комбинации клопидогрел + ацетилсалициловая кислота, клопидогрела в монотерапии и ацетилсалициловой кислоты в монотерапии. Частота возникновения побочных эффектов определялась в соответствии с классификацией ВОЗ: очень часто >10 %; часто >1 % и <10 %; нечасто >0,1 % и <1 %; редко >0,01 % и <0,1%; очень редко <0,01 %; частота неизвестна – определить частоту возникновения НЭ по имеющимся данным не представляется возможным.
Кровотечения и кровоизлияния были наиболее часто наблюдавшимися нежелательными явлениями в клинических исследованиях и при постмаркетинговом применении препарата, главным образом, они возникали в течение первого месяца лечения. Часто: большие кровотечения1 [угрожающие жизни кровотечения, требующие переливания 4-х и более единиц крови; другие большие кровотечения, требующие переливания 2-3 единиц крови; не угрожающие жизни большие кровотечения (по данным исследования COMMIT частота развития больших нецеребральных кровотечений и внутричерепных кровоизлияний была «нечасто»)]1; малые кровотечения (по данным исследования ACTIVE-A частота развития малых кровотечений была «очень часто»)1, кровотечения в месте пункции сосудов1,2; кровоподтеки2; гематомы2. Частота больших кровотечений при применении комбинации клопидогрел + ацетилсалициловая кислота зависела от дозы ацетилсалициловой кислоты (<100 мг ̶ 2,6 %; 100-200 мг ̶ 3,5 %, >200 мг ̶ 4,9 %), так же, как и их частота при применении одной АСК (<100 мг ̶ 2,0 %, 100-200 мг ̶ 2,3 %, >200 мг ̶ 4,0 %). У пациентов, прекративших лечение более, чем за 5 дней до аортокоронарного шунтирования, не отмечалось учащения случаев больших кровотечений в течение 7 дней после этого вмешательства (4,4 % при приеме клопидогрела + ацетилсалициловой кислоты против 5,3 % при приеме одной ацетилсалициловой кислоты). У пациентов, остававшихся на антиагрегантной терапии в течение последних пяти дней перед аортокоронарным шунтированием, частота этих кровотечений после вмешательства составляла 9,6% (клопидогрел + ацетилсалициловая кислота) и 6,3% (одна ацетилсалициловая кислота). Нечасто: кровотечения с летальным исходом1; угрожающие жизни кровотечения [кровотечения со снижением гемоглобина крови более, чем на 5 г/дл (по данным клинического исследования CLARITY частота их развития была «часто»)1; кровотечения, требующие хирургического вмешательства1; внутричерепные кровоизлияния (геморрагические инсульты) (по данным клинического исследования CLARITY частота их развития была «часто»)1; кровотечения, требующие введения инотропных препаратов]1; тяжелые кровотечения (наиболее часто наблюдались пурпура, носовые кровотечения; реже встречались гематурия и внутриглазные кровоизлияния, главным образом, конъюнктивальные)2. Редко: внутриглазные кровоизлияния со значительным ухудшением зрения1, забрюшинные кровоизлияния1. Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения): серьезные случаи кровотечений2, главным образом, кровоизлияний в ткани кожи2, в кости, мышцы и полость суставов (гемартроз)2, в глазные ткани (конъюнктивальные, во внутренние среды и сетчатую оболочку глаза)2, кровотечения из дыхательных путей2, кровохарканье2, носовые кровотечения2, гематурия2, кровотечения из операционной раны2; внутричерепные кровоизлияния3, включая случаи со смертельным исходом3, особенно у пациентов пожилого возраста; другие случаи кровотечений со смертельным исходом (в частности, кровотечения из желудочно-кишечного тракта и забрюшинные кровоизлияния)2. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы. Нечасто: уменьшение количества тромбоцитов в периферической крови1, тяжелая тромбоцитопения с количеством тромбоцитов в периферической крови <80х109/л, но > 30х109/л1; лейкопения1; уменьшение количества нейтрофилов в периферической крови1, эозинофилия1, удлинение времени кровотечения1. Редко: нейтропения1, включая тяжелую нейтропению (< 0,45×109/л)1. Хотя риск миелотоксического действия при применении клопидогрела является достаточно низким, его возможность следует учитывать, когда у пациента, принимающего клопидогрел, развивается лихорадка и другие инфекционные проявления. Очень редко: апластическая анемия1, тяжелая тромбоцитопения с количеством тромбоцитов в периферической крови <30х109/л1. Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения): тромбоцитопения3, гемолитическая анемия у пациентов с недостаточностью глюкозо-6- фосфатдегидрогеназы3, агранулоцитоз2,3; апластическая анемия2,3/панцитопения2,3, бицитопения3, нарушения костномозгового кроветворения3, нейтропения3, лейкопения3, гранулоцитопения3, анемия1, приобретенная гемофилия А2, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП)2. Нарушения со стороны центральной и периферической нервной системы. Нечасто: головная боль1, головокружение1 и парестезии1. Редко: вертиго1. Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения): изменения вкусовых ощущений2. Нарушения со стороны пищеварительной системы Часто: желудочно-кишечные кровотечения1, диспепсия1, абдоминальные боли1, диарея1. Нечасто: тошнота1, гастрит1, метеоризм1, запор1, рвота1, язва желудка1 и язва двенадцатиперстной кишки1. Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения): колит2,3 (включая язвенный или лимфоцитарный колит)2, панкреатит2, стоматит2, эзофагит3, ульцерация/перфорация пищевода3, эрозивный гастрит3, эрозивный дуоденит3, язва или язвенная перфорация желудка и/или двенадцатиперстной кишки3, симптомы поражения верхних отделов желудочно-кишечного тракта, такие как гастралгия3 (см. раздел «Особые указания»), язвы тонкого кишечника (тощая и подвздошная кишка)3 и толстого кишечника (ободочная и прямая кишка)3, перфорация кишечника3 (эти реакции могут сопровождаться или не сопровождаться кровотечением и могут возникать при применении любой дозы ацетилсалициловой кислоты, а также у пациентов, как имеющих предостерегающие симптомы и анамнез серьезных желудочно-кишечных осложнений, так и их не имеющих); острый панкреатит, обусловленный реакцией гиперчувствительности на ацетилсалициловую кислоту3 . Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения): гепатит (неинфекционной природы)2, острая печеночная недостаточность2, повышение активности «печеночных» ферментов3, поражение печени, главным образом гепатоцеллюлярное3, хронический гепатит3. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей. Нечасто: кожная сыпь1, зуд1. Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения): макулезно-папулезная, эритематозная или эксфолиативная кожная сыпь2 , крапивница2, зуд2 , ангионевротический отек2, буллезный дерматит (многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз)2, острый генерализованный экзантематозный пустулез2, синдром лекарственной гиперчувствительности, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром)2, экзема2, плоский лишай2 , фиксированная кожная сыпь (единичные или множественные изменения кожи, обычно в виде эритематозных бляшек округлой или овальной формы, появляющихся в одном и том же месте при очередном приеме препарата)3. Нарушения со стороны иммунной системы. Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения): анафилактоидные реакции2, сывороточная болезнь2, перекрёстные реакции гиперчувствительности с другими тиенопиридинами (такими как тиклопидин, празугрел)2 (см. раздел «Особые указания»), анафилактический шок3, усиление симптомов пищевой аллергии3. Нарушения психики. Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения): спутанность сознания2, галлюцинации2. Нарушения со стороны сосудов. Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения): васкулит2,3, включая пурпуру Шенлейн-Геноха3, снижение артериального давления2. Нарушения со стороны сердца. Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения): синдром Коуниса (аллергический коронарный синдром), обусловленный реакцией гиперчувствительности на ацетилсалициловую кислоту3. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения): бронхоспазм2, интерстициальный пневмонит2, эозинофильная пневмония2, некардиогенный отек легких при хроническом приеме препарата, связанный с реакцией гиперчувствительности3. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения): артралгия2, артрит2, миалгия2. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей. Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения): гломерулопатия, включая гломерулонефрит2, почечная недостаточность3, острое нарушение функции почек (особенно у пациентов с существовавшей ранее почечной недостаточностью, декомпенсацией хронической сердечной недостаточности, нефритическим синдромом или у пациентов, одновременно принимающих диуретики)3. Нарушения со стороны половых органов и молочной железы. Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения): гинекомастия2. Общие расстройства. Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения): лихорадка2. Лабораторные и инструментальные данные. Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения): отклонение от нормы биохимических показателей функционального состояния печени2, увеличение концентрации креатинина в крови2. Нарушения со стороны обмена веществ и питания. Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения): гипогликемия3, подагра3. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения. Частота неизвестна (постмаркетинговый опыт применения): потеря слуха3, шум в ушах3.
Передозировка
Симптомы и лечение передозировки клопидогрела. Передозировка клопидогрела может вести к увеличению времени кровотечения с последующими осложнениями в виде развития кровотечений. При появлении кровотечения требуется проведение соответствующего лечения. Антидот клопидогрела не установлен. Если необходима быстрая коррекция удлинившегося времени кровотечения, то рекомендуется проведение переливания тромбоцитарной массы. Симптомы и лечение передозировки ацетилсалициловой кислоты. Умеренная степень передозировки: головокружение, звон в ушах, головные боли, спутанность сознания и симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота и боли в области желудка). При выявлении симптомов тяжелой интоксикации возникают тяжелые нарушения кислотно-основного состояния. Первоначально возникающая гипервентиляция приводит к развитию дыхательного алкалоза. Затем развивается дыхательный ацидоз как следствие ингибирующего влияния дыхательного алкалоза на дыхательный центр. Также вследствие присутствия салицилатов в крови развивается метаболический ацидоз. Кроме этого появляются следующие симптомы: гипертермия и обильное потоотделение, приводящее к дегидратации, двигательное беспокойство, судороги, галлюцинации и развитие гипогликемии. Угнетение нервной системы может привести к развитию комы, коллапсу и остановке дыхания. Летальная доза ацетилсалициловой кислоты 25-30 г. Плазменная концентрация салицилата свыше 300 мг/л (1,67 ммоль/л) подтверждает наличие интоксикации. При острой и хронической передозировке АСК может развиться некардиогенный отек легких (см. раздел «Побочное действие»). При выявлении симптомов тяжелой передозировки требуется госпитализация. При умеренной интоксикации можно попытаться искусственно вызвать рвоту, в случае неудачи рекомендуется промывание желудка. После этого следует принять внутрь (если пациент может глотать) или в противном случае ввести в желудок через зонд активированный уголь (адсорбент) и солевое слабительное. С целью форсированного ощелачивания мочи для ускорения выведения салицилатов показано внутривенно-капельное введение 250 ммоль натрия бикарбоната в течение 3-х часов под контролем рН мочи и кислотно-основного состояния. Предпочтительным лечением тяжелой передозировки является гемодиализ или перитонеальный диализ. При необходимости проводится симптоматическое лечение других проявлений интоксикации.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Тромболитические средства. Безопасность совместного применения клопидогрела, фибринспецифических или нефибринспецифических тромболитических средств и гепарина была проанализирована у пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична той, которая наблюдалась в случае совместного применения тромболитических препаратов и гепарина с АСК. В связи с недостаточностью клинических данных по совместному применению препарата Плагрил® А и тромболитических препаратов следует соблюдать осторожность при их одновременном назначении (см. раздел «Особые указания»). Ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa. Между ингибиторами гликопротеина IIb/IIIa и препаратом Плагрил® А возможно фармакодинамическое взаимодействие, что требует осторожности при их одновременном применении у пациентов, имеющих повышенный риск развития кровотечения (при травмах и хирургических вмешательствах или других патологических состояниях) (см. раздел «Особые указания»). Гепарин. По данным клинического исследования, проведенного с участием здоровых доброво?