Розувастатин тб 20мг N30

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
ИНСТРУКЦИЯ
по применению лекарственного препарата для медицинского применения
Розувастатин
Регистрационный номер: ЛП-004158
Торговое название: Розувастатин
Международное непатентованное или группировочное наименование: розувастатин
Лекарственная форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Состав
Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
Дозировка 5 мг
действующее вещество: розувастатин кальция – 5,2 мг (в пересчете на розувастатин –
5,0 мг);
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат – 54,9 мг, микрокристаллическая
целлюлоза – 18,0 мг, кальция гидрофосфата дигидрат – 6,5 мг, кросповидон – 4,5 мг,
магния стеарат – 0,9 мг;
пленочная оболочка: [гипромеллоза – 1,6200 мг, тальк – 0,5400 мг, титана диоксид –
0,2862 мг, макрогол 4000 (полиэтиленгликоль 4000) – 0,2430 мг, железа оксид красный
(железа оксид) – 0,0108 мг] или [сухая смесь для пленочного покрытия, содержащая
гипромеллозу (60 %), тальк (20 %), титана диоксид (10,6 %), макрогол 4000
(полиэтиленгликоль 4000) (9 %), железа оксид красный (железа оксид) (0,4 %)] – 2,7000 мг.
Дозировка 10 мг
действующее вещество: розувастатин кальция – 10,4 мг (в пересчете на розувастатин –
10,0 мг);
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат – 109,8 мг, микрокристаллическая
целлюлоза – 36,0 мг, кальция гидрофосфата дигидрат – 13,0 мг, кросповидон – 9,0 мг,
магния стеарат – 1,8 мг;
пленочная оболочка: [гипромеллоза – 3,2400 мг, тальк – 1,0800 мг, титана диоксид –
0,5724 мг, макрогол 4000 (полиэтиленгликоль 4000) – 0,4860 мг, железа оксид красный
(железа оксид) – 0,0216 мг] или [сухая смесь для пленочного покрытия, содержащая
гипромеллозу (60 %), тальк (20 %), титана диоксид (10,6 %), макрогол 4000
(полиэтиленгликоль 4000) (9 %), железа оксид красный (железа оксид) (0,4 %)] – 5,4000 мг.
Дозировка 20 мг
действующее вещество: розувастатин кальция – 20,8 мг (в пересчете на розувастатин –
20,0 мг);
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат – 219,6 мг, микрокристаллическая
целлюлоза – 72,0 мг, кальция гидрофосфата дигидрат – 26,0 мг, кросповидон – 18,0 мг,
магния стеарат – 3,6 мг;
пленочная оболочка: [гипромеллоза – 6,4800 мг, тальк – 2,1600 мг, титана диоксид –
1,1448 мг, макрогол 4000 (полиэтиленгликоль 4000) – 0,9720 мг, железа оксид красный
(железа оксид) – 0,0432 мг] или [сухая смесь для пленочного покрытия, содержащая
гипромеллозу (60 %), тальк (20 %), титана диоксид (10,6 %), макрогол 4000
(полиэтиленгликоль 4000) (9 %), железа оксид красный (железа оксид) (0,4 %)] – 10,8000 мг.
2
Дозировка 40 мг
действующее вещество: розувастатин кальция – 41,6 мг (в пересчете на розувастатин –
40,0 мг);
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат – 439,2 мг, микрокристаллическая
целлюлоза – 144,0 мг, кальция гидрофосфата дигидрат – 52,0 мг, кросповидон – 36,0 мг,
магния стеарат – 7,2 мг;
пленочная оболочка: [гипромеллоза – 12,9600 мг, тальк – 4,3200 мг, титана диоксид –
2,2896 мг, макрогол 4000 (полиэтиленгликоль 4000) – 1,9440 мг, железа оксид красный
(железа оксид) – 0,0864 мг] или [сухая смесь для пленочного покрытия, содержащая
гипромеллозу (60 %), тальк (20 %), титана диоксид (10,6 %), макрогол 4000
(полиэтиленгликоль 4000) (9 %), железа оксид красный (железа оксид) (0,4 %)] – 21,6000 мг.
Описание
Круглые двояковыпуклые таблетки (дозировки 5 мг и 20 мг) или продолговатые
двояковыпуклые таблетки с риской с каждой стороны (дозировки 10 мг и 40 мг),
покрытые пленочной оболочкой розового цвета. На поперечном разрезе ядро белого или
почти белого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Гиполипидемическое средство – ГМГ-КоА-редуктазы ингибитор.
Код АТХ
С10АА07
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Розувастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы –
фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарил кофермент А в мевалоновую
кислоту, предшественник холестерина. Основной мишенью действия розувастатина
является печень, где осуществляется синтез холестерина (Хс) и катаболизм холестерина
липопротеинов низкой плотности (Хс-ЛПНП).
Розувастатин увеличивает число рецепторов Хс-ЛПНП на поверхности клеток печени,
повышая захват и катаболизм Хс-ЛПНП, что в свою очередь приводит к ингибированию
синтеза холестерина липопротеинов очень низкой плотности (Хс-ЛПОНП), уменьшая тем
самым общее количество Хс-ЛПНП и Хс-ЛПОНП.
Розувастатин снижает повышенные концентрации Хс-ЛПНП, общего холестерина,
триглицеридов (ТГ), повышает концентрацию холестерина липопротеидов высокой
плотности (Хс-ЛПВП), а также снижает концентрацию аполипопротеина В (АпоВ),
холестерина нелипопротеидов высокой плотности (Хс-неЛПВП), Хс-ЛПОНП, ТГ и
увеличивает концентрацию аполипопротеина А I (АпоА-I), снижает соотношение
Хс-ЛПНП/Хс-ЛПВП, общий холестерин/Хс-ЛПВП и Хс-неЛПНП/ Хс-ЛПВП и
соотношение апoB/апoA-I.
Терапевтический эффект развивается в течение одной недели после начала терапии
розувастатином, через 2 недели лечения достигает 90 % от максимально возможного
эффекта. Максимальный терапевтический эффект обычно достигается к 4-ой неделе
терапии и поддерживается при регулярном приеме препарата.
Розувастатин эффективен у взрослых пациентов с гиперхолестеринемией, с
гипертриглицеридемией или без нее, в том числе у пациентов с сахарным диабетом и
семейной гиперхолестеринемией.
Аддитивный эффект отмечается в комбинации с фенофибратом (в отношении
концентрации ТГ) и с никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (в отношении
концентрации Хс-ЛПВП), однако возможность таких сочетаний должна оцениваться
3
лечащим врачом с учетом возможных рисков (см. раздел «Особые указания»).
Фармакокинетика
Абсорбция и распределение
Максимальная концентрация (Cmax) розувастатина в плазме крови достигается
приблизительно через 5 часов после приема внутрь. Абсолютная биодоступность
составляет примерно 20 %.
Объем распределения розувастатина составляет примерно 134 л. Приблизительно 90 %
розувастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином.
Метаболизм
Розувастатин метаболизируется преимущественно печенью, которая является основным
местом синтеза холестерина и метаболизма Хс-ЛПНП.
Розувастатин подвергается ограниченному метаболизму (около 10 %), является
непрофильным субстратом для метаболизма ферментами системы цитохрома Р450.
Основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является
изофермент CYP2C9. Изоферменты CYP2C19, CYP3А4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм
в меньшей степени.
Основными выявленными метаболитами розувастатина являются
N-десметилрозувастатин и лактоновые метаболиты. N-десметилрозувастатин примерно на
50 % менее активен, чем розувастатин; лактоновые метаболиты фармакологически не
активны. Более 90 % фармакологической активности по ингибированию циркулирующей
ГМК-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное – его метаболитами.
Выведение
Около 90 % дозы розувастатина выводится в неизмененном виде через кишечник (включая
абсорбированный и неабсорбированный розувастатин). Оставшаяся часть выводится
почками. Плазменный период полувыведения (T1/2) составляет примерно
19 часов. T1/2 не изменяется при увеличении дозы розувастатина. Средний геометрический
плазменный клиренс составляет приблизительно 50 л/час (коэффициент вариации 21,7 %).
Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в процесс «печеночного» захвата
розувастатина вовлечен мембранный переносчик холестерина, выполняющий важную роль
в печеночной элиминации розувастатина.
Линейность
Системное воздействие розувастатина увеличивается пропорционально дозе.
Фармакокинетические параметры не изменяются при ежедневном приеме.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Возраст и пол
Пол и возраст не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику
розувастатина.
Этнические группы
Фармакокинетические исследования показали приблизительно двукратное увеличение
медианы AUC (площади под кривой «концентрация-время») и Cmax розувастатина у
пациентов монголоидной расы (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев)
по сравнению с европейцами; у индийских пациентов показано увеличение медианы AUC и
Cmax в 1,3 раза. Фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых различий в
фармакокинетике среди европейцев и представителей негроидной расы.
Почечная недостаточность
У пациентов с легкой или средней степенью почечной недостаточности величина
плазменной концентрации розувастатина или N-десметилрозувастатина существенно не
меняется. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК)
менее 30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови в 3 раза выше, а
концентрация N-десметилрозувастатина в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев.
Концентрация розувастатина в плазме крови у пациентов, находящихся на гемодиализе,
4
была примерно на 50 % выше, чем у здоровых добровольцев.
Печеночная недостаточность
У пациентов с различными стадиями печеночной недостаточности с баллом 7 и ниже по
шкале Чайлд-Пью не выявлено увеличения T1/2 розувастатина. У двух пациентов с баллами
8 и 9 по шкале Чайлд-Пью отмечено увеличение T1/2, по крайней мере, в 2 раза. Опыт
применения розувастатина у пациентов с баллом выше 9 по шкале Чайлд-Пью отсутствует.
Генетический полиморфизм
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе розувастатин, связываются с транспортными
белками ОАТР1В1 (полипептид транспорта органических анионов, участвующий в захвате
статинов гепатоцитами) и BCRP (эффлюксный транспортер). У носителей генотипов
SLCO1B1 (OATP1B1) с.521СС и ABCG2 (BCRP) c.421АА отмечалось увеличение AUC
розувастатина в 1,6 и 2,4 раза соответственно, по сравнению с носителями генотипов
SLCO1B1 с.521ТТ и ABCG2 c.421СС.
Показания к применению
 первичная гиперхолестеринемия по классификации Фредриксона (тип IIa, включая
семейную гетерозиготную гиперхолестеринемию) или смешанная
гиперхолестеринемия (тип IIb) в качестве дополнения к диете, когда диета и другие
немедикаментозные методы лечения (например, физические упражнения, снижение
массы тела) оказываются недостаточными;
 семейная гомозиготная гиперхолестеринемия в качестве дополнения к диете и другой
липидосодержащей терапии (например, ЛПНП-аферез), или в случаях, когда подобная
терапия не достаточно эффективна;
 гипертриглицеридемия (тип IV по классификации Фредриксона) в качестве дополнения
к диете;
 для замедления прогрессирования атеросклероза в качестве дополнения к диете у
пациентов, которым показана терапия для снижения концентрации общего Хс и
Хс-ЛПНП;
 первичная профилактика основных сердечно-сосудистых осложнений (инсульта,
инфаркта миокарда, артериальной реваскуляризации) у взрослых пациентов без
клинических признаков ишемической болезни сердца (ИБС), но с повышенным риском
ее развития (возраст старше 50 лет для мужчин и старше 60 лет для женщин,
повышенная концентрация С-реактивного белка (более 2 мг/л) при наличии как
минимум одного из дополнительных факторов риска, таких как артериальная
гипертензия, низкая концентрация Хс-ЛПВП, курение, семейный анамнез раннего
начала ИБС).
Противопоказания
Для препарата Розувастатин в суточной дозе 5 мг, 10 мг и 20 мг:
 повышенная чувствительность к розувастатину или любому из компонентов препарата;
 непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция
(препарат содержит лактозу);
 детский возраст до 18 лет;
 заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение сывороточной
активности трансаминаз и любое повышение активности трансаминаз в плазме крови
(более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы);
 тяжелые нарушения функции почек (КК менее 30 мл/мин);
 миопатия;
 одновременный прием циклоспорина;
 у женщин: беременность, период грудного вскармливания, отсутствие адекватных
методов контрацепции;
5
 пациентам, предрасположенным к развитию миотоксических осложнений.
Для препарата Розувастатин в суточной дозе 40 мг:
 повышенная чувствительность к розувастатину или любому из компонентов препарата;
 непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция
(препарат содержит лактозу);
 детский возраст до 18 лет;
 одновременный прием циклоспорина;
 у женщин: беременность, период грудного вскармливания, отсутствие адекватных
методов контрацепции;
 заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение сывороточной
активности трансаминаз и любое повышение активности трансаминаз в плазме крови
(более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы);
 пациентам с факторами риска развития миопатии/рабдомиолиза, а именно:
- почечная недостаточность средней степени тяжести (КК менее 60 мл/мин);
- гипотиреоз;
- личный или семейный анамнез мышечных заболеваний;
- миотоксичность на фоне приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или
фибратов в анамнезе;
- чрезмерное употребление алкоголя;
- состояния, которые могут приводить к повышению плазменной концентрации
розувастатина;
- одновременный прием фибратов;
- пациентам монголоидной расы.
С осторожностью
Для препарата Розувастатин в суточной дозе 5 мг, 10 мг и 20 мг:
 наличие риска развития миопатии/рабдомиолиза – почечная недостаточность,
гипотиреоз, личный или семейный анамнез наследственных мышечных заболеваний и
предшествующий анамнез мышечной токсичности при использовании других
ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) или фибратов;
 чрезмерное употребление алкоголя;
 возраст старше 65 лет;
 состояния, при которых отмечено повышение плазменной концентрации
розувастатина;
 расовая принадлежность (пациенты монголоидной расы);
 одновременное назначение с фибратами (см. разделы «Фармакокинетика» и
«Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);
 заболевания печени в анамнезе;
 сепсис;
 артериальная гипотензия;
 обширные хирургические вмешательства;
 травмы;
 тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения или
неконтролируемые судорожные припадки.
Для препарата Розувастатин в суточной дозе 40 мг:
 почечная недостаточность легкой степени тяжести (КК более 60 мл/мин);
 возраст старше 65 лет;
 заболевания печени в анамнезе;
 сепсис;
 артериальная гипотензия;
 обширные хирургические вмешательства;
6
 травмы;
 тяжелые метаболические, эндокринные или водно-электролитные нарушения или
неконтролируемые судорожные припадки.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Данные или опыт применения препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции
печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) отсутствуют (см. раздел
«Фармакологические свойства»).
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Беременность
Препарат Розувастатин противопоказан при беременности. Женщины репродуктивного
возраста должны применять адекватные методы контрацепции.
Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина важны для развития
плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от
применения препарата у беременных.
В случае наступления беременности в процессе терапии, прием препарата должен быть
прекращен немедленно.
Период грудного вскармливания
Препарат Розувастатин противопоказан в период грудного вскармливания. Данные в
отношении выделения розувастатина с грудным молоком отсутствуют, поэтому в период
грудного вскармливания прием препарата необходимо прекратить.
Способ применения и дозы
Внутрь, не разжевывая и не измельчая таблетку, проглотить целиком, запивая водой.
Препарат можно принимать в любое время суток независимо от приема пищи.
До начала терапии препаратом Розувастатин пациент должен начать соблюдать
стандартную гипохолестеринемическую диету и продолжать соблюдать ее во время
лечения. Доза препарата должна подбираться индивидуально в зависимости от целей
терапии и терапевтического ответа на лечение, принимая во внимание текущие
рекомендации по целевой концентрации липидов.
Рекомендуемая начальная доза для пациентов, начинающих принимать препарат, или для
пациентов, переведенных с приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, должна
составлять 5 мг или 10 мг препарата Розувастатин один раз в сутки. При выборе
начальной дозы следует руководствоваться индивидуальной концентрацией холестерина в
плазме крови и принимать во внимание возможный риск сердечно-сосудистых
осложнений, а также необходимо оценивать потенциальный риск развития побочных
эффектов. В случае необходимости, через 4 недели врач может увеличить дозу (см. раздел
«Фармакодинамика»).
В связи с возможным развитием побочных эффектов при приеме дозы 40 мг по сравнению
с более низкими дозами препарата (см. раздел «Побочное действие»), увеличение дозы до
40 мг после дополнительного приема дозы выше рекомендуемой начальной дозы в
течение 4 недель терапии может проводиться только у пациентов с тяжелой степенью
гиперхолестеринемии и с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (особенно у
пациентов с семейной гиперхолестеринемией), у которых не был достигнут желаемый
результат терапии при приеме дозы 20 мг, и которые будут находиться под наблюдением
специалиста (см. раздел «Особые указания»). Рекомендуется особенно тщательное
наблюдение за пациентами, получающими препарат Розувастатин в дозе 40 мг.
Не рекомендуется назначение дозы 40 мг пациентам, ранее не обращавшимся к врачу.
После 2-4 недель терапии и/или при повышении дозы препарата необходим контроль
показателей липидного обмена (при необходимости проводится коррекция дозы).
Пожилые пациенты
Не требуется коррекция дозы.
7
Пациенты с почечной недостаточностью
У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести
коррекция дозы не требуется.
У пациентов с КК 30-60 мл/мин рекомендуемая начальная доза препарата составляет 5 мг,
противопоказано применение препарата в дозе 40 мг (см. разделы «Особые указания» и
«Фармакологические свойства»).
У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин) применение
препарата Розувастатин противопоказано.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Препарат Розувастатин противопоказан пациентам с заболеваниями печени в активной
фазе (см. раздел «Противопоказания»).
Этнические группы
При изучении фармакокинетических параметров розувастатина у пациентов,
принадлежащих к разным этническим группам, отмечено увеличение системной
концентрации розувастатина среди японцев и китайцев (см. раздел «Особые указания»).
Следует учитывать данный факт при назначении препарата Розувастатин данным группам
пациентов. При назначении препарата в дозах 10 мг и 20 мг рекомендуемая начальная
доза для пациентов монголоидной расы составляет 5 мг. Противопоказано назначение
препарата в дозе 40 мг пациентам монголоидной расы (см. раздел «Противопоказания»).
Генетический полиморфизм
У носителей генотипов SLCO1B1 (OATP1B1) с.521СС и ABCG2 (BCRP) c.421АА
отмечалось увеличение AUC розувастатина по сравнению с носителями генотипов
SLCO1B1 с.521ТТ и ABCG2 c.421СС. Для пациентов-носителей генотипов с.521СС или
c.421АА рекомендуемая максимальная доза препарата Розувастатин составляет 20 мг один
раз в сутки (см. разделы «Фармакокинетика», «Особые указания» и «Взаимодействие с
другими лекарственными средствами»).
Пациенты, предрасположенные к миопатии
Противопоказано назначение препарата Розувастатин в дозе 40 мг пациентам с
факторами, которые могут указывать на предрасположенность к развитию миопатии
(см. раздел «Противопоказания»). При назначении препарата в дозах 10 мг и 20 мг
рекомендуемая начальная доза для данной группы пациентов составляет 5 мг (см. раздел
«С осторожностью»).
Сопутствующая терапия
Розувастатин связывается с различными транспортными белками (в частности, с
ОАТР1В1 и BCRP). При совместном применении препарата Розувастатин с
лекарственными препаратами (такими как циклоспорин, некоторые ингибиторы протеазы
ВИЧ, включая комбинацию ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или
типранавиром), повышающими концентрацию розувастатина в плазме крови за счет
взаимодействия с транспортными белками, может возрастать риск развития миопатии
(включая рабдомиолиз) (см. раздел «Особые указания», «Взаимодействие с другими
лекарственными средствами»). Следует ознакомиться с инструкцией по применению этих
препаратов перед их назначением совместно с препаратом Розувастатин. В таких случаях
следует оценить возможность назначения альтернативной терапии или временного
прекращения приема препарата Розувастатин. Если же применение указанных выше
препаратов необходимо, следует оценить соотношение пользы и риска сопутствующей
терапии препаратом Розувастатин и рассмотреть возможность снижения его дозы
(см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Побочное действие
Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота возникновения
побочных эффектов носит, в основном, дозозависимый характер.
Классификация частоты развития побочных эффектов согласно рекомендациям
8
Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ):
очень часто ≥ 1/10;
часто от ≥ 1/100 до < 1/10;
нечасто от ≥ 1/1000 до < 1/100;
редко от ≥ 1/10000 до < 1/1000;
очень редко < 1/10000, включая отдельные сообщения;
частота неизвестна – по имеющимся данным установить частоту возникновения
не представляется возможным.
Со стороны иммунной системы:
редко – реакции повышенной чувствительности, включая ангионевротический отек.
Со стороны эндокринной системы:
часто – сахарный диабет 2 типа.
Со стороны центральной нервной системы:
часто – головная боль, головокружение;
очень редко – потеря или снижение памяти;
частота неизвестна – периферическая нейропатия.
Со стороны дыхательной системы:
частота неизвестна – кашель, одышка.
Со стороны пищеварительной системы:
часто – запор, тошнота, боли в животе;
редко – панкреатит;
частота неизвестна – диарея.
Со стороны кожных покровов:
нечасто – кожный зуд, кожная сыпь, крапивница;
частота неизвестна – синдром Стивенса-Джонсона.
Со стороны органов кроветворения:
частота неизвестна – тромбоцитопения.
Со стороны опорно-двигательного аппарата:
часто – миалгия;
редко – миопатия (включая миозит), рабдомиолиз;
очень редко – артралгия;
частота неизвестна – иммуноопосредованная некротизирующая миопатия.
При применении розувастатина во всех дозах и, в особенности, при приеме доз,
превышающих 20 мг, сообщалось о следующих воздействиях на опорно-двигательный
аппарат: миалгия, миопатия (включая миозит), в редких случаях – рабдомиолиз с острой
почечной недостаточностью или без нее.
Дозозависимое повышение активности креатинфосфокиназы (КФК) наблюдается у
незначительного числа пациентов, принимающих розувастатин. В большинстве случаев
оно было незначительным, бессимптомным и временным. В случае повышения
активности КФК (более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы) терапия
должна быть приостановлена (см. раздел «Особые указания»).
Со стороны мочевыделительной системы:
очень редко – гематурия;
часто – протеинурия.
Изменения количества белка в моче (от отсутствия или следовых количеств до ++ или
больше) наблюдаются менее чем у 1 % пациентов, получающих розувастатин в дозе
10-20 мг, и приблизительно у 3 % пациентов, получающих 40 мг розувастатина.
Незначительное изменение количества белка в моче отмечалось при приеме розувастатина
в дозе 20 мг. В большинстве случаев протеинурия уменьшается или исчезает в процессе
терапии и не означает возникновения острого или прогрессирования существующего
заболевания почек.
9
Со стороны печени:
редко – повышение активности «печеночных» трансаминаз;
очень редко – желтуха, гепатит.
При применении розувастатина наблюдается дозозависимое повышение активности
«печеночных» трансаминаз у незначительного числа пациентов. В большинстве случаев
оно незначительно, бессимптомно и временно.
Со стороны репродуктивной системы и молочной железы:
частота неизвестна – гинекомастия.
Лабораторные показатели:
частота неизвестна – повышение концентрации глюкозы, билирубина, активности
гамма-глутаминтранспептидазы, щелочной фосфатазы, нарушения функции щитовидной
железы.
Прочие:
часто – астенический синдром;
частота неизвестна – периферические отеки.
При применении некоторых статинов сообщалось о следующих побочных эффектах:
депрессия, нарушения сна, включая бессонницу и «кошмарные» сновидения, сексуальная
дисфункция, гипергликемия, повышение концентрации гликозилированного гемоглобина.
Сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких (особенно при
длительном применении статинов).
Передозировка
При одновременном приеме нескольких суточных доз фармакокинетические параметры
розувастатина не изменяются.
Симптомы
Симптомы представляют собой эффекты, усиленные и подобные тем, которые описаны в
разделе «Побочное действие». Характерных именно для розувастатина симптомов не
наблюдается.
Лечение
Специфического лечения или специфического антидота при передозировке
розувастатином не существует. Рекомендуется своевременное промывание желудка и
симптоматическое лечение, необходим контроль функции печени и активности КФК, а
также мероприятия, направленные на поддержание функций жизненно важных органов и
систем. Гемодиализ неэффективен.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Влияние применения других препаратов на розувастатин
Ингибиторы транспортных белков: розувастатин связывается с некоторыми транспортными
белками, в частности, с OATP1B1 и BCRP. Сопутствующее применение препаратов, которые
являются ингибиторами этих транспортных белков, может сопровождаться увеличением
концентрации розувастатина в плазме крови и повышенным риском развития миопатии
(см. таблицу и разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).
Циклоспорин: при одновременном применении розувастатина и циклоспорина AUC
розувастатина была в среднем в 7 раз выше значения, которое отмечалось у здоровых
добровольцев. Розувастатин не влияет на плазменную концентрацию циклоспорина.
Препарат Розувастатин противопоказан пациентам, принимающим циклоспорин (см. раздел
«Противопоказания»).
Ингибиторы протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ): несмотря на то, что точный
механизм взаимодействия неизвестен, совместный прием ингибиторов протеазы ВИЧ и
розувастатина может приводить к значительному увеличению AUC розувастатина.
Фармакокинетическое исследование по одновременному применению
20 мг розувастатина с комбинированным препаратом, содержащим два ингибитора протеазы
10
ВИЧ (400 мг лопинавира/100 мг ритонавира) у здоровых добровольцев приводило к
увеличению AUC(0-24) и Сmax розувастатина приблизительно в 2 и 5 раз соответственно.
Поэтому одновременный прием розувастатина и ингибиторов протеазы ВИЧ не
рекомендуется (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания», таблицу).
Гемфиброзил и другие гиполипидемические средства: совместное применение розувастатина
и гемфиброзила приводит к увеличению в 2 раза Сmax в плазме крови и AUC розувастатина
(см. раздел «Особые указания»). Основываясь на данных по специфическому
взаимодействию, не ожидается фармакокинетически значимого взаимодействия с
фенофибратом, возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат,
другие фибраты и липидснижающие дозы никотиновой кислоты (более 1 г/сутки)
увеличивали риск возникновения миопатии при одновременном применении с ингибиторами
ГМГ-КоА-редуктазы, возможно в связи с тем, что они могут вызывать миопатию и при
применении в качестве монотерапии (см. раздел «Особые указания»). При одновременном
приеме препарата Розувастатин с гемфиброзилом, фибратами, никотиновой кислотой в
липидснижающих дозах (более 1 г/сутки) пациентам рекомендуется начальная доза
препарата 5 мг; прием в дозе 40 мг противопоказан при совместном назначении с фибратами
(см. разделы «Противопоказания», «Способ применения и дозы», «Особые указания»).
Эзетимиб: одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба в дозе
10 мг сопровождалось увеличением AUC розувастатина у пациентов с гиперхолестеринемией
(см. таблицу). Нельзя исключить увеличение риска возникновения побочных эффектов из-за
фармакодинамического взаимодействия между препаратом Розувастатин и эзетимибом.
Антациды: одновременное применение розувастатина и суспензий антацидов, содержащих
алюминий и магния гидроксид, приводит к снижению плазменной концентрации
розувастатина примерно на 50 %. Данный эффект выражен слабее, если антациды
применяются через 2 часа после приема розувастатина. Клиническое значение подобного
взаимодействия не изучалось.
Эритромицин: одновременное применение розувастатина и эритромицина приводит к
уменьшению AUC розувастатина на 20 % и Cmax розувастатина на 30 %. Подобное
взаимодействие может возникать в результате усиления моторики кишечника, вызываемого
приемом эритромицина.
Изоферменты системы цитохрома Р450: результаты исследований in vivo и in vitro
показали, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов
системы цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом для этих
изоферментов. Поэтому не ожидается взаимодействия розувастатина с другими
лекарственными средствами на уровне метаболизма с участием изоферментов системы
цитохрома Р450. Не отмечено клинически значимого взаимодействия розувастатина с
флуконазолом (ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4) и кетоконазолом
(ингибитором изоферментов CYP2A6 и CYP3A4).
Фузидовая кислота: исследований по изучению взаимодействия розувастатина и фузидовой
кислоты не проводилось. Как и при приеме других статинов, были получены
постмаркетинговые сообщения о случаях рабдомиолиза при совместном приеме
розувастатина и фузидовой кислоты. Необходимо тщательно наблюдать за пациентами. При
необходимости, возможно временное прекращение приеме препарата Розувастатин.
Взаимодействие с лекарственными средствами, которое требует коррекции дозы
розувастатина
Дозу препарата Розувастатин следует корректировать при необходимости его совместного
применения с лекарственными средствами, увеличивающими AUC розувастатина. Следует
ознакомиться с инструкцией по применению этих препаратов перед их назначением
совместно с препаратом Розувастатин. Если ожидается увеличение AUC в 2 раза и более,
начальная доза препарата Розувастатин должна составлять 5 мг один раз в сутки. Также
следует корректировать максимальную суточную дозу препарата Розувастатин так, чтобы
ожидаемая AUC розувастатина не превышала таковую для дозы 40 мг, принимаемой без
11
одновременного назначения лекарственных средств, взаимодействующих с розувастатином.
Например, максимальная суточная доза препарата Розувастатин при одновременном
применении с гемфиброзилом составляет 20 мг (увеличение AUC в 1,9 раза), с
ритонавиром/атазанавиром – 10 мг (увеличение AUC в 3,1 раза).
Таблица
Влияние сопутствующей терапии на AUC розувастатина (данные приведены в порядке
убывания) – результаты опубликованных клинических исследований
Режим сопутствующей
терапии
Режим приема
розувастатина
Изменение AUC
розувастатина
1 2 3
Циклоспорин 75-200 мг два раза в сутки,
6 месяцев
10 мг один раз в
сутки, 10 дней
Увеличение в 7,1 раза
Атазанавир 300 мг/ритонавир 100 мг
один раз в сутки, 8 дней
10 мг однократно Увеличение в 3,1 раза
Симепревир 150 мг один раз в сутки,
7 дней
10 мг однократно Увеличение в 2,8 раза
Лопинавир 400 мг/ритонавир 100 мг два
раза в сутки, 17 дней
20 мг один раз в
сутки, 7 дней
Увеличение в 2,1 раза
Клопидогрел 300 мг (нагрузочная доза),
затем 75 мг через 24 часа
20 мг однократно Увеличение в 2 раза
Гемфиброзил 600 мг два раза в сутки,
7 дней
80 мг однократно Увеличение в 1,9 раза
Элтромбопаг 75 мг один раз в сутки,
10 дней
10 мг однократно Увеличение в 1,6 раза
Дарунавир 600 мг/ритонавир 100 мг два
раза в сутки, 7 дней
10 мг один раз в
сутки, 7 дней
Увеличение в 1,5 раза
Типранавир 500 мг/ритонавир 200 мг два
раза в сутки, 11 дней
10 мг однократно Увеличение в 1,4 раза
Дронедарон 400 мг два раза в сутки Нет данных Увеличение в 1,4 раза
Итраконазол 200 мг один раз в сутки,
5 дней
10 мг или 80 мг
однократно
Увеличение в 1,4 раза
Эзетимиб 10 мг один раз в сутки,
14 дней
10 мг один раз в
сутки, 14 дней
Увеличение в 1,2 раза
Фосампренавир 700 мг/ритонавир 100 мг
два раза в сутки, 8 дней
10 мг однократно Без изменений
Алеглитазар 0,3 мг, 7 дней 40 мг, 7 дней Без изменений
Силимарин 140 мг три раза в сутки,
5 дней
10 мг однократно Без изменений
Фенофибрат 67 мг три раза в сутки,
7 дней
10 мг, 7 дней Без изменений
Рифампицин 450 мг один раз в сутки,
7 дней
20 мг однократно Без изменений
Кетоконазол 200 мг два раза в сутки,
7 дней
80 мг однократно Без изменений
Флуконазол 200 мг один раз в сутки,
11 дней
80 мг однократно Без изменений
Эритромицин 500 мг четыре раза в сутки,
7 дней
80 мг однократно Снижение на 28 %
Байкалин 50 мг три раза в сутки, 14 дней 20 мг однократно Снижение на 47 %
12
Влияние применения розувастатина на другие препараты
Антагонисты витамина К: начало терапии препаратом Розувастатин или увеличение его
дозы у пациентов, получающих одновременно антагонисты витамина К (например,
варфарин), может приводить к увеличению Международного Нормализованного
Отношения (MHO). Отмена препарата Розувастатин или снижение дозы препарата может
приводить к уменьшению MHO. В таких случаях рекомендуется контроль MHO.
Пероральные контрацептивы/заместительная гормональная терапия: одновременное
применение розувастатина и пероральных контрацептивов увеличивает AUC
этинилэстрадиола и AUC норгестрела на 26 % и 34 % соответственно. Такое увеличение
плазменной концентрации должно учитываться при подборе дозы пероральных
контрацептивов. Фармакокинетические данные по одновременному применению
розувастатина и заместительной гормональной терапии отсутствуют, следовательно,
нельзя исключить аналогичный эффект и при применении данного сочетания. Однако
подобная комбинация широко применялась во время проведения клинических
исследований и хорошо переносилась пациентами.
Другие лекарственные средства: не ожидается клинически значимого взаимодействия
розувастатина с дигоксином.
Особые указания
Влияние на почки
У пациентов, получавших высокие дозы розувастатина (в основном 40 мг), наблюдалась
канальцевая протеинурия, которая в большинстве случаев была транзиторной. Такая
протеинурия не свидетельствовала об остром заболевании почек или прогрессировании
заболевания почек. У пациентов, принимающих препарат Розувастатин в дозе 40 мг,
рекомендуется контролировать показатели функции почек во время лечения.
Влияние на опорно-двигательный аппарат
При применении розувастатина во всех дозах, особенно в дозах более 20 мг, сообщалось о
следующих воздействиях на опорно-двигательный аппарат: миалгия, миопатия, в редких
случаях рабдомиолиз.
Определение активности креатинфосфокиназы (КФК)
Определение активности КФК не следует проводить после интенсивных физических
нагрузок или при наличии других возможных причин увеличения активности КФК, что
может привести к неверной интерпретации полученных результатов. В случае если
исходная активность КФК существенно повышена (в 5 раз выше верхней границы нормы),
через 5-7 дней следует провести повторное измерение. Не следует начинать терапию, если
повторный тест подтверждает исходную активность КФК (выше более чем в 5 раз по
сравнению с верхней границей нормы).
До начала терапии
При назначении препарата Розувастатин, также как и при назначении других ингибиторов
ГМГ-КоА-редуктазы, следует проявлять осторожность пациентам с имеющимися
факторами риска миопатии/рабдомиолиза. Необходимо рассмотреть соотношение риска и
возможной пользы терапии и проводить клиническое наблюдение.
Во время терапии
Следует проинформировать пациента о необходимости немедленного сообщения врачу о
случаях неожиданного появления мышечных болей, мышечной слабости или спазмов,
особенно в сочетании с недомоганием и лихорадкой. У таких пациентов следует
определять активность КФК. Терапия должна быть прекращена, если активность КФК
значительно повышена (более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы), или
если симптомы со стороны мышц резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт
(даже если активность КФК увеличена не более чем в 5 раз по сравнению с верхней
границей нормы).
Если симптомы исчезают и активность КФК возвращается к норме, следует рассмотреть
13
вопрос о повторном назначении препарата Розувастатин или других ингибиторов
ГМГ-КоА-редуктазы в меньших дозах при тщательном наблюдении за пациентом.
Рутинный контроль активности КФК при отсутствии симптомов нецелесообразен.
Отмечены очень редкие случаи иммуноопосредованной некротизирующей миопатии с
клиническими проявлениями в виде стойкой слабости проксимальных мышц и
повышения активности КФК в плазме крови во время лечения или при прекращении
приема статинов, в том числе розувастатина. Может потребоваться проведение
дополнительных исследований мышечной системы и нервной системы, серологических
исследований, а также терапия иммунодепрессивными средствами.
Не отмечено признаков увеличения воздействия на скелетную мускулатуру при приеме
розувастатина и сопутствующей терапии. Однако сообщалось об увеличении числа
случаев миозита и миопатии у пациентов, принимавших другие ингибиторы
ГМГ-КоА-редуктазы в сочетании с производными фибриновой кислоты, включая
гемфиброзил, циклоспорин, никотиновую кислоту в липидснижающих дозах (более
1 г/сутки), азольные противогрибковые средства, ингибиторы протеазы ВИЧ и
макролидные антибиотики. Гемфиброзил увеличивает риск возникновения миопатии при
совместном применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Таким
образом, не рекомендуется одновременное применение препарата Розувастатин и
гемфиброзила. Следует тщательно взвесить соотношение риска и возможной пользы при
совместном применении препарата Розувастатин и фибратов или липидснижающих доз
никотиновой кислоты. Противопоказан прием препарата Розувастатин в дозе 40 мг
совместно с фибратами. (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными
средствами», «Противопоказания»).
Через 2-4 недели после начала лечения и/или при повышении дозы препарата
Розувастатин необходим контроль показателей липидного обмена (при необходимости
проводится коррекция дозы).
Печень
Рекомендуется проводить определение показателей функции печени до начала терапии и
через 3 месяца после начала терапии. Прием препарата Розувастатин следует прекратить
или уменьшить дозу препарата, если активность «печеночных» трансаминаз в плазме
крови в 3 раза превышает верхнюю границу нормы.
У пациентов с гиперхолестеринемией вследствие гипотиреоза или нефротического
синдрома терапия основных заболеваний должна проводиться до начала лечения
препаратом Розувастатин.
Этнические группы
В ходе фармакокинетических исследований среди китайских и японских пациентов
отмечено увеличение системной концентрации розувастатина по сравнению с
показателями, полученными среди пациентов европеоидной расы (см. разделы «Способ
применения и дозы» и «Фармакокинетика»).
Ингибиторы протеазы ВИЧ
Не рекомендуется совместное применение препарата Розувастатин с ингибиторами
протеазы ВИЧ (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Лактоза
Препарат Розувастатин противопоказан пациентам с лактозной недостаточностью,
непереносимостью галактозы и глюкозо-галактозной мальабсорбцией.
Интерстициальное заболевание легких
При применении некоторых статинов, особенно в течение длительного времени,
сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких. Проявлениями
заболевания могут являться одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего
самочувствия (слабость, снижение массы тела и лихорадка). При подозрении на
интерстициальное заболевание легких следует прекратить терапию статинами.
14
Сахарный диабет 2 типа
У пациентов с концентрацией глюкозы от 5,6 до 6,9 ммоль/л терапия розувастатином
ассоциировалась с повышенным риском развития сахарного диабета 2 типа.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
Не проводилось исследований по изучению влияния розувастатина на способность
управлять транспортными средствами или использовать механизмы. Следует соблюдать
осторожность при управлении автотранспортом или при выполнении работы, требующей
повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (во время
терапии может возникать головокружение).
Форма выпуска
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг, 10 мг, 20 мг и 40 мг.
30 или 60 таблеток в банке из полиэтилена высокой плотности.
Для дозировки 5 мг
10, 14, 15 или 30 таблеток в контурной ячейковой упаковке из пленки непрозрачной
комбинированной (поливинилхлорид/поливинилиденхлорид (ПВХ/ПВДХ) или
поливинилхлорид/полихлортрифторэтилен/этиленвиниловый спирт/поливинилхлорид
(ПВХ/ПХТФЭ/ЭВС/ПВХ)) и фольги алюминиевой.
3 контурные ячейковые упаковки по 10 таблеток, 2, 4 или 6 контурных ячейковых
упаковок по 14 таблеток, 2, 4 или 6 контурных ячейковых упаковок по 15 таблеток, 1 или
3 контурные ячейковые упаковки по 30 таблеток или одна банка вместе с инструкцией по
применению в пачке из картона.
Для дозировок 10 мг и 20 мг
10, 14 или 15 таблеток в контурной ячейковой упаковке из пленки непрозрачной
комбинированной (ПВХ/ПВДХ или ПВХ/ПХТФЭ/ЭВС/ПВХ) и фольги алюминиевой.
3 контурные ячейковые упаковки по 10 таблеток, 2, 4 или 6 контурных ячейковых
упаковок по 14 таблеток, 2, 4 или 6 контурных ячейковых упаковок по 15 таблеток или
одна банка вместе с инструкцией по применению в пачке из картона.
Для дозировки 40 мг
6, 7, 10 или 15 таблеток в контурной ячейковой упаковке из пленки непрозрачной
комбинированной (ПВХ/ПВДХ или ПВХ/ПХТФЭ/ЭВС/ПВХ) и фольги алюминиевой.
5 контурных ячейковых упаковок по 6 таблеток, 4 контурные ячейковые упаковки по
7 таблеток, 6 контурных ячейковых упаковок по 10 таблеток, 4 или 6 контурных
ячейковых упаковок по 15 таблеток или одна банка вместе с инструкцией по применению
в пачке из картона.
Условия хранения
Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2 года.
Не применять по истечении срока годности.
Условия отпуска
Отпускают по рецепту.
Производитель/организация, принимающая претензии
АО «ВЕРТЕКС», Россия
Юридический адрес:
196135, г. Санкт-Петербург, ул. Типанова, 8-100.
15
Адрес производства:
г. Санкт-Петербург, дорога в Каменку, д. 62, лит. А.
Адрес для направления претензий потребителей:
199106, г. Санкт-Петербург, В. О., 24 линия, д. 27, лит. А.
Тел./факс:
Представитель АО «ВЕРТЕКС»